Wie Neuronen darum konkurrieren, ihre Verbindung zu verlieren

Forscher beschreiben detailliert den Mechanismus, wie Synapsen miteinander konkurrieren und wie schwache und verrauschte Synapsen während der Entwicklung eliminiert werden

Kyushu-Universität

Bild: In der frühen Entwicklung bilden Neuronen, sogenannte Mitralzellen, mehrere Verzweigungen aus, um sich mit mehreren Glomeruli zu verbinden. Wie bei einem Bonsai werden die Zweige mit fortschreitender Entwicklung gestärkt und beschnitten. Doch während die Forscher den Mechanismus der Zweigverstärkung genau untersuchten, blieb die Art und Weise, wie das Beschneiden induziert wurde, noch wenig erforscht. Forscher der Universität Kyushu fanden heraus, dass, wenn Mitralzellen den Neurotransmitter Glutamat empfangen, das nachfolgende Signal eine lokale Unterdrückung von RhoA auslöst und so diesen Dendriten schützt. Gleichzeitig aktiviert die Depolarisation die von RhoA gesteuerte Beschneidungsmaschinerie in Dendriten, die keinen Glutamat-Input erhalten haben. Der Sieger Dendrite nimmt alles.mehr sehen

Bildnachweis: Kyushu University/Imai Lab

Fukuoka, Japan – Forscher der Kyushu-Universität haben die Mechanismen einer grundlegenden, aber viel zu wenig beachteten Phase der Gehirnentwicklung aufgedeckt: der synaptischen Beschneidung.

Anhand von Mitralzellen der Maus – einer Art Neuron im Riechsystem – fand das Team heraus, dass der empfangende Dendrit durch eine Reihe chemischer Wege geschützt wird, wenn Neuronen ein Neurotransmittersignal empfangen. Gleichzeitig veranlasst die Depolarisation andere Dendriten derselben Zelle, einen anderen Weg zu durchlaufen, der das Beschneiden fördert. Ihre Studie wurde in der Zeitschrift Developmental Cell veröffentlicht.

Wie Neuronen sich verbinden und umgestalten, ist eine grundlegende Frage der Neurobiologie. Das Schlüsselkonzept hinter der richtigen Vernetzung besteht darin, dass Neuronen die Verbindung zu anderen Neuronen aufbauen und stärken und gleichzeitig übermäßige und falsche Neuronen entfernen.

„Ein gebräuchlicher Ausdruck bei der Neugestaltung neuronaler Schaltkreise ist ‚Feuer zusammen, Draht zusammen‘ und ‚Asynchron, verliere deine Verbindung‘.“ Ersteres beschreibt, wie Neuronen, die Signale untereinander weiterleiten, dazu neigen, Verbindungen zu stärken, während letzteres erklärt, dass diese Verbindung ohne diese Signale abnimmt“, erklärt Professor Takeshi Imai von der Fakultät für Medizinische Wissenschaften der Kyushu-Universität, der die Studie leitete. „Es ist ein Verfeinerungsprozess, der für die ordnungsgemäße Reifung des Gehirns von grundlegender Bedeutung ist.“

Im Laufe der Jahrzehnte haben Forscher – darunter Prof. Imai – den grundlegenden Prozess erforscht, wie Neuronen ihre Verbindungen bilden und stärken. Es gab jedoch eine große Lücke im Prozess, die nur wenige untersuchten: die Art und Weise, wie die Zusammenhänge beseitigt werden.

„Die Eliminierung neuronaler Verbindungen, was wir Pruning nennen, war etwas, das jeder auf diesem Gebiet kannte und beobachtete. Aber wenn man sich die Literatur anschaut, fehlte es an Studien über den genauen Mechanismus, der diesen Prozess antreibt“, erklärt Erstautorin Satoshi Fujimoto.

Die Aufhebung von Verbindungen findet überall im Nervensystem statt, zum Beispiel in neuromuskulären Verbindungen, den Neuronen, die Signale an Ihre Muskeln senden, sich zu bewegen. Zunächst erhalten die Muskelfasern Inputs von vielen Motoneuronen. Während Sie wachsen, werden diese Verbindungen verfeinert, wobei einige gestärkt und andere eliminiert werden, bis sich nur noch ein Neuron mit einer Muskelfaser verbindet. Aus diesem Grund haben Sie schon in jungen Jahren eine schwierige motorische Kontrolle und Koordination.

„Wir beschlossen, zu untersuchen, was genau in Neuronen während des Umbaus passiert, und untersuchten daher die Verwendung von Mitralzellen von Mäusen, einem Zelltyp, der im Riechkolben untergebracht ist, dem Gehirnzentrum, das an unserem Geruchssinn beteiligt ist. Bei Erwachsenen haben Mitralzellen eine „Eine einzige Verbindung zu einer Signalstation namens Glomerulus. Aber in der frühen Entwicklung senden Mitralzellen Zweige in viele Glomeruli“, erklärt Fujimoto. „Im Laufe der Zeit werden diese Zweige beschnitten, um eine einzige starke Verbindung zu hinterlassen. Am Ende können die Mitralzellen nur eine bestimmte Art von Geruch wahrnehmen.“

Zunächst stellte das Team fest, dass spontane Wellen des Neurotransmitters Glutamat im Riechkolben das Beschneiden von Dendriten erleichtern. Anschließend konzentrierte sich das Team auf die inneren Signalwege der Mitralzelle. Was sie fanden, war eine einzigartige Schutz-/Strafmaschinerie, die bestimmte Verbindungen stärken und die Beschneidung anderer einleiten würde.

„Wir fanden heraus, dass es in den Mitralzellen die Signalübertragung von Glutamat war, die für das Beschneiden wesentlich war. Wenn Glutamat an seinen Rezeptor NMDAR in einem Dendriten bindet, unterdrückt es das Beschneidungsmaschineriemolekül namens RhoA“, fährt Fujimoto fort. „Dieses „Rettet mich“-Signal ist wichtig, um es vor dem Beschneiden zu schützen.“

Bei der Glutamatzufuhr depolarisiert auch die Mitralzelle und sendet ein Signal aus. Das Team fand außerdem heraus, dass die Depolarisation die Aktivierung von RhoA in anderen Dendriten derselben Zelle auslöst und den Beschneidungsprozess in Gang setzt. Einfach ausgedrückt: Der Dendriten, der das direkte Glutamatsignal empfängt, wird geschützt, während die anderen Dendriten beschnitten werden.

„Dieses ‚Strafsignal‘ für die Synapseneliminierung wirkt nur auf ungeschützte Synapsen und erklärt, wie nur eine starke Verbindung zum Gewinner wird und alle anderen, die schwache und verrauschte Eingaben vermitteln, zu den Verlierern werden“, erklärt Imai.

Die Ergebnisse des Teams enthüllen neue Informationen über eine übersehene, aber kritische Phase in der neuronalen Entwicklung.

„Das richtige Beschneiden neuronaler Verbindungen ist genauso wichtig wie die Stärkung des Netzwerks. Wenn es in die eine oder andere Richtung schief geht, kann es zu verschiedenen Arten von neurophysiologischen Störungen führen. Zu wenige Verbindungen wurden mit Schizophrenie in Verbindung gebracht, wohingegen zu viele Verbindungen gefunden wurden.“ zum Beispiel bei Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung.“ sagt Imai. „Um diese Art von Pathologien zu verstehen, müssen wir jeden Schritt der Entwicklung sorgfältig betrachten.“

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Weitere Informationen zu dieser Forschung finden Sie unter „Aktivitätsabhängiger lokaler Schutz und laterale Hemmungskontrolle synaptischer Konkurrenz bei der Entwicklung von Mitralzellen bei Mäusen“, Satoshi Fujimoto, Marcus N. Leiwe, Shuhei Aihara, Richi Sakaguchi, Yuko Muroyama, Reiko Kobayakawa, Ko Kobayakawa , Tetsuichiro Saito und Takeshi Imai Developmental Cell, https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.05.004

Über die Kyushu-Universität Die Kyushu-Universität ist seit ihrer Gründung im Jahr 1911 eine der führenden forschungsorientierten Hochschulen Japans. Die erstklassigen Forschungszentren der Kyushu U beherbergen rund 19.000 Studenten und 8.000 Lehrkräfte und Mitarbeiter und decken ein breites Spektrum an Studienbereichen und Forschungsfeldern ab von den Geistes- und Kunstwissenschaften bis hin zu den Ingenieur- und Medizinwissenschaften. Seine zahlreichen Standorte – darunter einer der größten in Japan – liegen rund um die Stadt Fukuoka, eine Küstenmetropole auf der südwestlichen japanischen Insel Kyushu, die häufig als eine der lebenswertesten Städte der Welt gilt und historisch als Japans Tor zu Asien bekannt ist. Mit seiner Vision 2030 wird Kyushu U „den sozialen Wandel mit integrativem Wissen vorantreiben“. Die synergetische Anwendung des Wissens wird die gesamte Wissenschaft umfassen, gesellschaftliche Probleme lösen und gleichzeitig neue Systeme für eine bessere Zukunft entwickeln.

Entwicklungszelle

10.1016/j.devcel.2023.05.004

Experimentelle Studie

Tiere

Aktivitätsabhängiger lokaler Schutz und laterale Hemmung steuern die synaptische Konkurrenz in sich entwickelnden Mitralzellen bei Mäusen

7. Juni 2023

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